Nature Methods：类器官技术是肿瘤新药研发的突破口
肿瘤异质性是恶性肿瘤的典型特征之一，可使肿瘤的生长速度、侵袭与转移、药物敏感性、预后等各方面产生差异。
过去，研究人员用细胞和动物来模拟肿瘤的异质性，但近年来，科学家们越来越青睐用类器官来研究异质性如何影响癌症生物学，因为其在成本、性能和伦理等问题上具有更高的优势。
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肿瘤类器官是可以从癌症细胞或微小肿瘤样本中生长出来的三维结构，可以在体外（in vitro）复制器官的功能。通过这种方法，研究人员可以模拟肿瘤的异质性和微环境，进而更好地理解癌症的发展过程。
近日，发表于Nature子刊《自然·方法》上的一篇题为“Closing in on cancer heterogeneity with organoids”的技术评论文章介绍了类器官在肿瘤新药研发中的应用，本文将基于这篇文章中的重点，阐述类器官在对癌症异质性的认识以及在促进癌症个性化疗法上的巨大潜力。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41592-024-02231-8
类器官已可以帮助临床研究人员模拟癌症的最早期，比如辛辛那提儿童干细胞与类器官医学中心的Takanori Takebe团队成功开发出了肝胆胰类器官，他们利用肝脏类器官详细描述了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，过去称NASH）中肝纤维化的过程(该过程可进展为肝癌)，并应用基因编辑来操纵肝脏类器官中代谢相关的基因，并找出影响MASH代谢变化的相关基因。
西湖大学的蔡尚团队已培养出成熟的乳腺癌模型类器官，并利用这项技术捕获小鼠乳腺的发育和发病机制，以此模拟乳腺在各个成长阶段或激素水平下的不同变化，然后记录和研究这一过程中的疾病机制。蔡尚曾在文章中表示：目前我们正在通过类器官技术制造人源迷你腺体，以“人体内不可能的形式”研究人类乳腺发育和乳腺癌病理，由此可以增加学界对乳腺生理学的认识，这有助于临床上开发出乳腺癌领域更好的诊疗方法。
只有在时间足够长的情况下，肿瘤丑恶的一面才会体现地淋漓尽致。然而，长时间用类器官技术来维持这一过程，一直是肿瘤类器官研究领域的主要挑战之一。但蔡尚团队已经解决了类器官的这部分缺陷：他们通过迷你腺体、动态培养基模仿了动物发情周期及其波动的激素——这种环境驱动增殖-分化周期，可以使类器官更持久地保持功能并模仿器官的生理过程，以便深入研究癌症病理过程。
图片来源：Sonam Bhatia, Erika Wee/Spector lab
来自洛桑联邦理工学院的马蒂亚斯·吕托尔夫 (Matthias Lütolf)团队在这方面的探索也取得了初步的成功：他们将肠道干细胞的类器官培养成肠隐窝的形状，使这种管状类器官具有可接触、可灌注的部分，并让这类肠道或其他类型的上皮类器官可以在数周至数月维持功能，并由此开启了在更长的病理周期中了解结直肠癌特性的大门。
UPMC Hillman癌症中心和匹兹堡大学医学系的癌症研究员Riyue Bao则建议通过测序和成像来跟踪癌细胞DNA漂移，通过记录形状变化和标记物表达的改变，以弥补肿瘤类器官可能会脱离原始肿瘤基因组图谱的问题，比如长期培养和连续传代可能导致肿瘤类器官失去其致瘤特性。
目前，通过肿瘤类器官来研究癌症的一种些重要特性仍有不足，比如研究癌细胞的远端转移，或缺乏免疫系统的背景。但目前科学家已经找到一些方法，比如转移性肿瘤的类器官和针对类器官的实时成像和空间组学技术已经初步应用于研究癌细胞扩散问题，再比如工程化T细胞及其成像技术BEHAV3D已在癌症免疫疗法中显现出了令人鼓舞的研究成果。
目前，先进的成像、计算生物学和人工智能正在极大地改变类器官在癌症研究中的用途。通过高分辨率成像，研究人员可以实时观察细胞行为和相互作用。先进的计算模型和机器学习算法可以根据复杂的数据模式预测结果，可以帮助科学家识别人眼无法辨别的基因表达、细胞形态和运动的模式和变化。
在新兴技术的帮助下，肿瘤类器官技术可以更全面地揭示肿瘤的异质性及其对药物的反应，由此在日新月异的新药研发事业中大放异彩，在较低成本下快速推进肿瘤生物学研究进展的同时，可以大大提升这一领域的临床转化率，并孕育出更多细分疾病领域的个性化疗法。
Marx, V. Closing in on cancer heterogeneity with organoids. Nat Methods (2024). https://doi.org/10.1038/s41592-024-02231-8
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