Nature子刊：类器官技术助力发现前列腺癌重要成病基因
在世界范围内，前列腺癌是男性第二大最常见癌症，也是第四大最常见癌症。2020年，前列腺癌新发病例超过140万例，并导致近40万人死亡。在我国，前列腺癌发病率曾长期不高，但随着老龄化的加深，近年我国新发病的患者和现存患者均超过全世界的11%，并且前列腺癌发病率已跃升至癌症中的第九位，疾病负担正急速加重。
尽管医疗水平的进步已能够使前列腺癌的死亡率大幅降低，但转移期后的前列腺癌患者的预后仍然较差，因而需要更有效、更具针对性的治疗策略来满足这些治疗需求。
确定前列腺癌的进展机制，尤其是探究前列腺癌转移前后的驱动机制可为前列腺癌的个性化疗法的制定提供关键信息。近日，由英国伦敦癌症研究院的Jeffrey C. Francis、Amy Capper和Amanda Swain等人，在《自然》子刊Oncogene上发表了一篇题为“Identification of genes that promote PI3K pathway activation and prostate tumour formation”的临床前研究，探讨了利用类器官技术和转座子筛选法发现前列腺癌关键成病基因的过程。
来源：https://doi.org/10.1038/s41388-024-03028-x
转座子诱变技术可以识别参与人类和小鼠肿瘤在各种类型癌症（例如白血病、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤和肝细胞癌）中涉及发病和进展的基因。该研究使用PiggyBac(PB)转座子诱变小鼠育种系统，并添加了Pten突变株（Pten fl/+）和前列腺特异性Cre系（PBCre4）转基因小鼠进行杂交，最终得到混杂型的前列腺模型PPPA（PBCre4；Pten fl/+ ; R26PB；ATP1）小鼠（PTEN是一种肿瘤抑制基因，20%的原发性前列腺癌和40%的转移性前列腺癌样本中发现PTEN缺失或突变）。基于Pten杂合小鼠（PBCre4；Pten fl/+），研究人员还生成了前列腺癌模型的类器官，用来一起筛选和验证前列腺驱动基因。
该研究确定了两个重要的基因参与了前列腺癌的进展：分别是Bzw2和EIF5A2。通过小鼠和类器官的基因测序和机制验证表明，两个基因都会增加前列腺中的致癌因子p-AKT，激活PI3K通路并促进肿瘤病变形成。并且，这两个基因的改变都导致了PTEN蛋白水平降低，其中EIF5A2在转录后发挥作用，直接结合Pten mRNA，而Bzw2的表达水平则与Pten转录水平正相关。
Bzw2与癌症有关，高水平的BZW2被认为可以促进结直肠癌的进展，其抑制作用可以减少肿瘤的生长和转移。但这项研究中的结论则相反，发现Bzw2表达水平较低会促进肿瘤形成：与对照组相比，Bzw2下调后产生的类器官具有更多的肿瘤特性，比如管腔充满、类器官直径更大和p-AKT水平更高。
含有EIF5A2的染色体扩增与多种癌症相关，包括前列腺癌，在转移期肿瘤中则观察到更高的表达水平，这项研究的分析数据将高水平的EIF5A2与患者前列腺肿瘤中PI3K信号通路的激活联系起来，暗示其在调节该通路中的作用，而该通路与前列腺癌的形成和进展高度相关。
总之，使用功能性体内转座子诱变筛选，该研究鉴定出两个关键基因Bzw2和EIF5A2，且在经过修饰表达后，可以通过激活PI3K信号通路来驱动前列腺肿瘤形成。利用类器官技术在机制验证中的便利性，这项研究证实了Pten突变引起的前列腺肿瘤中PI3K信号通路的重要性，并发现了AKT抑制剂等靶向疗法在前列腺瘤个性化治疗方案中的临床潜力。
·Francis, J.C., Capper, A., Rust, A.G. et al. Identification of genes that promote PI3K pathway activation and prostate tumour formation. Oncogene (2024).
·Wang, Fuquan, et al. "Burden of prostate cancer in China, 1990–2019: findings from the 2019 global burden of disease study." Frontiers in Endocrinology 13 (2022): 853623.
·Han, Bingfeng, et al. "Cancer incidence and mortality in China, 2022." Journal of the National Cancer Center (2024).
·ACS.Key Statistics for Prostate Cancer.https://www.cancer.org/cancer/types/prostate-cancer/about/key-statistics.html
·World Cancer Research Fund International.Prostate cancer statistics.https://www.wcrf.org/cancer-trends/prostate-cancer-statistics/
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